Xa lộ Liên tiểu bang 12 được đưa vào Hệ thống Xa lộ Liên tiểu bang vào ngày 17 tháng 10 năm 1957, khi đó I-12 chạy từ I-10 trong thành phố Baton Rouge đến I-59 ở phía bắc thành phố Slidell.[3] Vào giữa thập niên 1960, các xa lộ được điều chỉnh lại như hiện nay với cả hai I-12 và I-59 kết thúc tại I-10 gần thành phố Slidell.[4]

Vì Cầu đôi trên I-10 bắt qua Hồ Pontchartrain bị hư hại nặng sau Bão Katrina, I-12 tạm thời được sử dụng thay cho I-10. Ngày 14 tháng 10 năm 2005, nhịp cầu đi hướng đông của I-10 bắt qua Hồ Pontchartrain thông xe cho cả hai chiều. Nhịp cầu đi hướng tây của I-10 tái thông xe ngày 6 tháng 1 năm 2006, với tốc độ, trọng lượng và khổ xe bị hạn chế, giúp giảm lượng xe quá nhiều trên I-12 trong đoạn từ Đường đê Hồ Pontchartrain đến chỗ giao cắt với I-10 và I-59.